新版認(rèn)證
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根據(jù)中華人民共和國衛(wèi)生部部長(zhǎng)簽署的2011年第79號(hào)令，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》（下稱新版GMP）已于2010年10月19日經(jīng)衛(wèi)生部部務(wù)會(huì)議審議通過，自2011年3月1日起施行。
中國新版GMP與98版相比從管理和技術(shù)要求上有相當(dāng)大的進(jìn)步。特別是對(duì)無菌制劑和原料藥的生產(chǎn)方面提出了很高的要求，新版GMP以歐盟GMP為基礎(chǔ)，考慮到國內(nèi)差距，以WHO2003版為底線。
新版GMP認(rèn)證有兩個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)：藥品生產(chǎn)企業(yè)血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品的生產(chǎn)，應(yīng)在2013年12月31日前達(dá)到新版藥品GMP要求；其他類別藥品的生產(chǎn)均應(yīng)在2015年12月31日前達(dá)到新版藥品GMP要求。未達(dá)到新版藥品GMP要求的企業(yè)（車間），在上述規(guī)定期限后不得繼續(xù)生產(chǎn)藥品。
資料
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藥品 GMP 認(rèn)證申請(qǐng)書（一式四份）；
《藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證》和《營業(yè)執(zhí)照》復(fù)印件；
藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理自查情況（包括企業(yè)概況及歷史沿革情況、生產(chǎn)和質(zhì)量管理情況、前次認(rèn)證缺陷項(xiàng)目的改正情況）；
藥品生產(chǎn)企業(yè)組織機(jī)構(gòu)圖（注明各部門名稱、相互關(guān)系、部門負(fù)責(zé)人）；
藥品生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)人、部門負(fù)責(zé)人簡(jiǎn)歷；依法經(jīng)過資格認(rèn)定的藥學(xué)及相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員、工程技術(shù)人員、技術(shù)工人登記表，并標(biāo)明所在部門及崗位；高、中、初級(jí)技術(shù)人員占全體員工的比例情況表；
藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)范圍全部劑型和品種表；申請(qǐng)認(rèn)證范圍劑和品種表（注明常年生產(chǎn)品種），包括依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)、藥品批準(zhǔn)文號(hào)；新藥證書及生產(chǎn)批件等有關(guān)文件資料的復(fù)印件；
藥品生產(chǎn)企業(yè)周圍環(huán)境圖、總平面布置圖、倉儲(chǔ)平面布置圖、質(zhì)量檢驗(yàn)場(chǎng)所平面布置圖；
藥品生產(chǎn)車間概況及工藝布局平面圖（包括更衣室、盥洗間、人流和物流通道、氣閘等，并標(biāo)明人、物流向和空氣潔凈度等級(jí)）；空氣凈化系統(tǒng)的送風(fēng)、回風(fēng)、排風(fēng)平面布置圖；工藝設(shè)備平面布置圖；
申請(qǐng)認(rèn)證型或品種的工藝流程圖，并注明主要過程控制點(diǎn)及控制項(xiàng)目；
藥品生產(chǎn)企業(yè)（車間）的關(guān)鍵工序、主要設(shè)備、制水系統(tǒng)及空氣凈化系統(tǒng)的驗(yàn)證情況；檢驗(yàn)儀器、儀表、衡器校驗(yàn)情況；
藥品生產(chǎn)企業(yè)（車間）生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理文件目錄。
認(rèn)證
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根據(jù)新版GMP相關(guān)要求，不少藥品生產(chǎn)企業(yè)的改造和認(rèn)證工作時(shí)間趨緊。
在“其他類別藥品”中，固體制劑占據(jù)了相當(dāng)大的一部分。常用的固體劑型有散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、膜劑等，在藥物制劑中約占70 %。
因此，隨著新版GMP認(rèn)證最后期限日益臨近，留給相關(guān)企業(yè)的過渡期其實(shí)已經(jīng)不多?？紤]到企業(yè)未來發(fā)展和相關(guān)工作開展，規(guī)避認(rèn)證工作“堵車”問題，不少企業(yè)將其完成新版GMP改造和認(rèn)證的工作提前至半年以上，這也是有關(guān)部門所鼓勵(lì)的。
新版要求
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許多醫(yī)藥企業(yè)日益感到新版GMP認(rèn)證之路的艱難。其中，相當(dāng)部分的中小醫(yī)藥企業(yè)生產(chǎn)線較少，缺乏對(duì)法規(guī)變化的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，其廠房設(shè)計(jì)和定期改造升級(jí)工作沒有形成制度性規(guī)定，這些造成其在新版GMP大限之前必須進(jìn)行長(zhǎng)周期的改造任務(wù)。然而，停產(chǎn)面臨喪失市場(chǎng)的威脅，而不停產(chǎn)面臨出局威脅。
康利華認(rèn)為，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該正確理解新版GMP相關(guān)要求。相對(duì)而言，新版GMP更強(qiáng)調(diào)軟件提升，并非一定就要推倒老廠、重建新廠。在硬件改造方面，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)結(jié)合企業(yè)自身中長(zhǎng)期的發(fā)展規(guī)劃，考慮未來新增生產(chǎn)品種等因素，進(jìn)行綜合評(píng)估和決策。
新版新理念
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在新版GMP中，適時(shí)引入了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理新理念，比如明確要求企業(yè)要建立質(zhì)量管理體系，在質(zhì)量管理中要引入風(fēng)險(xiǎn)管理，強(qiáng)調(diào)在實(shí)施GMP中要以科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)。
藥品生產(chǎn)過程存在污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，不能簡(jiǎn)單按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通過檢驗(yàn)來發(fā)現(xiàn)問題，必須在生產(chǎn)過程中加以控制。所以，新版GMP中引入風(fēng)險(xiǎn)管理的理念，并相應(yīng)增加了一系列新制度，如：供應(yīng)商的審計(jì)和批準(zhǔn)、變更控制、偏差管理、超標(biāo)(OOS)調(diào)查、糾正和預(yù)防措施(CAPA)、持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析等，分別從原輔料采購、生產(chǎn)工藝變更、操作中的偏差處理、發(fā)現(xiàn)問題的調(diào)查和糾正、上市后藥品質(zhì)量的持續(xù)監(jiān)控等方面，對(duì)各個(gè)環(huán)節(jié)可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行管理和控制，促使生產(chǎn)企業(yè)建立全鏈條的、相應(yīng)的制度，及時(shí)發(fā)現(xiàn)影響藥品質(zhì)量的不安全因素，主動(dòng)防范質(zhì)量事故的發(fā)生，以最大限度保證產(chǎn)成品和上市藥品的質(zhì)量。
其次是引入了質(zhì)量管理體系的新理念。新版GMP明確要求制藥企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立全面、系統(tǒng)、嚴(yán)密的質(zhì)量管理體系，并且必須配備足夠的資源，包括人力資源和管理制度來保證質(zhì)量體系的有效運(yùn)行。
以前在不少人的意識(shí)中，質(zhì)量管理和實(shí)施GMP是質(zhì)量管理部門和質(zhì)量管理人員的事情。而新版GMP體現(xiàn)了全員參與質(zhì)量的理念，強(qiáng)調(diào)法人、企業(yè)負(fù)責(zé)人，包括質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量授權(quán)人等高層管理人員的質(zhì)量職責(zé)，使得藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理更為全面深入。這是對(duì)“企業(yè)是藥品質(zhì)量第一責(zé)任人”的進(jìn)一步落實(shí)，體現(xiàn)了制度化管理的現(xiàn)代企業(yè)管理理念。
特點(diǎn)
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新版GMP條款內(nèi)容更加具體、指導(dǎo)性和可操作性更強(qiáng)；在生產(chǎn)條件和管理制度方面的規(guī)定更加全面、具體，進(jìn)一步從生產(chǎn)環(huán)節(jié)確保了藥品質(zhì)量的安全性、穩(wěn)定性和均一性。
新版藥品GMP的特點(diǎn)首先體現(xiàn)在強(qiáng)化了軟件方面的要求。一是加強(qiáng)了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系建設(shè)，大幅提高對(duì)企業(yè)質(zhì)量管理軟件方面的要求。細(xì)化了對(duì)構(gòu)建實(shí)用、有效質(zhì)量管理體系的要求，強(qiáng)化藥品生產(chǎn)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的控制和管理，以促進(jìn)企業(yè)質(zhì)量管理水平的提高。二是全面強(qiáng)化了從業(yè)人員的素質(zhì)要求。增加了對(duì)從事藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理人員素質(zhì)要求的條款和內(nèi)容，進(jìn)一步明確職責(zé)。如，新版藥品GMP明確藥品生產(chǎn)企業(yè)的關(guān)鍵人員包括企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人等必須具有的資質(zhì)和應(yīng)履行的職責(zé)。三是細(xì)化了操作規(guī)程、生產(chǎn)記錄等文件管理規(guī)定，增加了指導(dǎo)性和可操作性。
在硬件要求方面，新版GMP提高了部分生產(chǎn)條件的標(biāo)準(zhǔn)。一是調(diào)整了無菌制劑的潔凈度要求。為確保無菌藥品的質(zhì)量安全，新版GMP在無菌藥品附錄中采用了WHO和歐盟最新的A、B、C、D分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)無菌藥品生產(chǎn)的潔凈度級(jí)別提出了具體要求；增加了在線監(jiān)測(cè)的要求，特別對(duì)懸浮粒子，也就是生產(chǎn)環(huán)境中的懸浮微粒的靜態(tài)、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，對(duì)浮游菌、沉降菌(生產(chǎn)環(huán)境中的微生物)和表面微生物的監(jiān)測(cè)都作出了詳細(xì)的規(guī)定。
另外，增加了對(duì)設(shè)備設(shè)施的要求。對(duì)廠房設(shè)施分生產(chǎn)區(qū)、倉儲(chǔ)區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)和輔助區(qū)分別提出設(shè)計(jì)和布局的要求；對(duì)設(shè)備的設(shè)計(jì)和安裝、維護(hù)和維修、使用、清潔及狀態(tài)標(biāo)識(shí)、校準(zhǔn)等幾個(gè)方面也都作出具體規(guī)定。
其他問題
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1、新版GMP與藥品注冊(cè)審批、藥品召回、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)等方面的監(jiān)管要求是如何有效銜接的？
新版GMP強(qiáng)調(diào)與藥品注冊(cè)、藥品召回、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)等其他監(jiān)管環(huán)節(jié)進(jìn)行有效銜接。
藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理過程是對(duì)注冊(cè)審批要求的貫徹和體現(xiàn)。新版GMP在“生產(chǎn)管理”、“質(zhì)量管理”、“委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)”等多個(gè)章節(jié)中都強(qiáng)調(diào)了生產(chǎn)要求與注冊(cè)審批要求的一致性。
新版GMP還注意了與《藥品召回管理辦法》的銜接，規(guī)定企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定召回操作規(guī)程，指定專人負(fù)責(zé)組織協(xié)調(diào)召回工作，督促企業(yè)按照《藥品召回管理辦法》的規(guī)定，上市后藥品一旦出現(xiàn)質(zhì)量問題或者藥害事件，能在第一時(shí)間把所有問題藥品召回，避免發(fā)生新的危害。
對(duì)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，在1998年版GMP中就有相關(guān)條款，但規(guī)定很簡(jiǎn)單。在新版GMP中明確規(guī)定企業(yè)應(yīng)建立藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理制度，主動(dòng)收集不良反應(yīng)，并設(shè)立專門機(jī)構(gòu)、配備專職人員負(fù)責(zé)管理。這些規(guī)定和正在修訂并即將頒布實(shí)施的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告與監(jiān)測(cè)管理辦法》的要求是一致的。
2、實(shí)施新版GMP，對(duì)于促進(jìn)行業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整和轉(zhuǎn)變?cè)鲩L(zhǎng)方式有哪些重大意義？
從產(chǎn)業(yè)長(zhǎng)遠(yuǎn)健康發(fā)展角度看，實(shí)施新版GMP，有利于促進(jìn)我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整和增強(qiáng)我國藥品生產(chǎn)企業(yè)的國際競(jìng)爭(zhēng)能力，加快我國醫(yī)藥產(chǎn)品進(jìn)入國際市場(chǎng)。
我國現(xiàn)有的原料藥及制劑生產(chǎn)企業(yè)在整體上呈現(xiàn)多、小、散、低的格局，生產(chǎn)集中度較低，自主創(chuàng)新能力不足。實(shí)施新版GMP，是順應(yīng)國家戰(zhàn)略新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展和轉(zhuǎn)變經(jīng)濟(jì)發(fā)展方式的要求，有利于促進(jìn)醫(yī)藥行業(yè)資源向優(yōu)勢(shì)企業(yè)集中，淘汰落后生產(chǎn)力；有利于調(diào)整醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)結(jié)構(gòu)，以促進(jìn)產(chǎn)業(yè)升級(jí)。
實(shí)施藥品GMP是提高藥品質(zhì)量安全的過程，也是促進(jìn)我國藥品生產(chǎn)企業(yè)逐步走向國際市場(chǎng)的過程。由于1998年修訂的藥品GMP標(biāo)準(zhǔn)與國際先進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)相比存在一定差異，在很大程度上影響了我國的醫(yī)藥產(chǎn)品進(jìn)入國際市場(chǎng)。這次修訂在技術(shù)要求方面與WHO藥品GMP基本一致，全面實(shí)施后將有利于使出口藥品生產(chǎn)企業(yè)普遍達(dá)到國際社會(huì)認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)，有利于培育具有國際競(jìng)爭(zhēng)力的企業(yè)，加快我國醫(yī)藥產(chǎn)品進(jìn)入國際市場(chǎng)。
下一步，國家局將加強(qiáng)與國際藥品現(xiàn)場(chǎng)檢查公約組織的合作，促進(jìn)GMP認(rèn)證國際互認(rèn)。
3、實(shí)施新版GMP，企業(yè)應(yīng)該如何有效規(guī)劃技改資金投入？
新修訂的藥品GMP由于整體標(biāo)準(zhǔn)的提高，貫徹落實(shí)確實(shí)需要企業(yè)投入一定資金進(jìn)行技術(shù)改造。例如：GMP軟件的提高等需要相應(yīng)的投入；為了提高員工素質(zhì)，企業(yè)需要增加培訓(xùn)費(fèi)用；為了加強(qiáng)軟件管理，企業(yè)需要增加管理人員，會(huì)增加工資支出；無菌藥品GMP硬件的提高，會(huì)增加企業(yè)制造成本等等。
對(duì)于技術(shù)改造投資問題，由于各企業(yè)基礎(chǔ)不同，生產(chǎn)品種不同，投資也不一樣。從各個(gè)細(xì)分領(lǐng)域看，硬件投資主要集中在無菌藥品，尤其是凍干粉針劑沒有最終滅菌環(huán)節(jié)，生產(chǎn)過程無菌保障水平必須提高。其他如口服制劑等不作無菌要求的產(chǎn)品基本不涉及硬件改造。
4、企業(yè)如何落實(shí)新版GMP？
藥品生產(chǎn)企業(yè)是藥品GMP的實(shí)施主體。為確保新修訂藥品GMP的實(shí)施，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)自身實(shí)際情況，結(jié)合產(chǎn)品結(jié)構(gòu)調(diào)整和產(chǎn)業(yè)升級(jí)，制定實(shí)施工作計(jì)劃，積極組織開展企業(yè)員工的學(xué)習(xí)和培訓(xùn)，在規(guī)定的
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